語音播報
近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院聯合澳門大學,在《細胞研究》(Cell Research)上,在線發表了題為Structural basis of nucleosome deacetylation and DNA linker tightening by Rpd3S histone deacetylase complex的研究論文。該研究通過生化手段和單顆粒冷凍電鏡技術確定了Rpd3S組裝模式,并以多種不同核小體底物模擬Rpd3S去乙?;^程中的不同狀態,捕獲了Rpd3S在H3K36甲基化依賴的去乙?;^程中的多個構象以及與Linker?Histone?H1共存的模式。研究基于上述成果發現:Rpd3S通過其Eaf3亞基上的CHD識別H3K36me3,并利用Sin3 basic?surface與DNA的靜電相互作用作為錨點,以多個不同的模式與核小體底物相結合,以移除不同區域組蛋白尾巴賴氨酸的乙?;?;Rpd3S完成去乙?;δ馨殡S著雙側DNA linker?α角度的減小,提示Rpd3S可擦除帶負電的乙?;鶊F,同時可能以與linker?DNA直接作用的方式收緊DNA并幫助壓縮染色質;而與H1的共存模式進一步提示了去乙?;瘡秃衔锱c連接組蛋協同凝縮染色質的可能性。
在真核細胞中,組蛋白去乙?;福℉istone deacetylation,HDAC)以依賴于上游組蛋白修飾的形式來調控基因的轉錄水平,同時防止隱性轉錄的發生。在釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中,組蛋白去乙?;窼in3 HDAC以Rpd3S和Rpd3L兩種多亞基復合物形式分別存在于基因編碼區及啟動子區域。在基因轉錄過程中,Set2-Rpd3S通過聯系組蛋白甲基化狀態和去乙?;倪M程維持染色質的穩定性,并防止異常隱性轉錄的發生。在既往報道中,Rpd3S被認為可對所有四個組蛋白尾巴上的特定賴氨酸乙?;l揮作用,并能同時穩定核小體的動態變化。然而,Rpd3S多位點、多功能性的特點,目前在機理上尚無明確闡釋。
《自然》(Nature)在線發表了清華大學李海濤課題組和閆創業課題組撰寫的題為Diverse modes of H3K36me3-guided nucleosomal deacetylation by Rpd3S的研究文章。該研究通過結構和生化手段探討了Rpd3S在H3/H4 deacetylation構象下的分子機制。本研究進一步驗證并支持了前述H3/H4 deacetylation的工作機制,提出了Rpd3S在不同H3K36me3和linker?DNA協作的條件下多個全新的結合模型,發現了Rpd3S復合物各亞基的組裝模式以及識別核小體底物的關鍵氨基酸位點,揭示了Rpd3S通過調整與核小體的相對位置實現對不同組蛋白去乙?;姆肿訖C制。同時,該研究發現了Rpd3S完成去乙?;cHho1發生時空伴隨,可能是Rpd3S去乙?;笠葡?1核小體與Hho1協同參與組裝和壓縮染色質并進一步沉默基因轉錄。
研究工作得到國家自然科學基金、中國科學院、澳門大學、澳門特別行政區科學技術發展基金等的支持。
?A、pd3S去乙?;疕3K9的cryo-EM電子密度圖及搭建模型圖;B、Rpd3S去乙?;疕3/H4不同賴氨酸殘基的western blotting結果;C、H3 N端K9Q與Rpd3的酶活中心相互作用圖;D、Sin3 basic surface氨基酸與DNA相互作用圖;E、Rco1 AIM與DNA相互作用圖;F、CHD芳香籠與H3K36me3相互作用圖;G、Rco1 PHD與DNA相互作用圖。
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